İnsanların yaşadığı en temel şeylerden biri de fiziksel acı hissi. Fakat bu hissin gün içerisinde niçin dalgalandığı uzun süredir gizemini korumuştu. Tıp biliminin ilk zamanlarından beri doktorlar ve hastalar, pek çok ağrı tipinin geceleri kötüleşme eğiliminde olduğunu fark etmişlerdi. Şimdiye kadar yürütülen çoğu araştırmada, geceleyin hissedilen ağrılar uykusuzluğa veya uykunun kaçmasına bağlanmaya çalışılmış ancak sınırlı başarı elde edilmişti.
Şimdiyse Fransa’daki Lyon Sinirbilim Araştırmaları Merkezinde çalışan Claude Gronfier’in öncülük ettiği yeni bir çalışmada, nihayet bu değişen ağrı hassasiyetine ışık tutuluyor ve sirkadiyen saatimizin, günün farklı zamanlarında kendine özgü iniş çıkışlarla beraber bu değişimlerde güçlü bir etki meydana getirdiği gösteriliyor.
Dans edemeyen insanların bile vücutlarındaki her sistemde tıngırdayan dahili ritimler bulunuyor. Sirkadiyen ritimleri şeklinde bilinen ve vücudun dahili saatiyle çalışan bu biyolojik süreçler, faaliyetleri günün belli zamanlarında artırıp azaltmak üzere ayarlıyor. Berkeley – California Üniversitesinde çalışan sirkadiyen biyoloğu Lance Kriegsfeld, bu ritimlerin vücuttaki neredeyse bütün sistemleri etkilediğini ve “fizyoloji ile davranışlarımızın neredeyse tüm yönlerini” kontrol ettiğini söylüyor.
Gronfier ve araştırma takımının yürüttüğü yeni çalışmada ise bu ritimlerin ağrı üzerindeki etkisi ortaya çıkarılmış. Araştırmacıların deneklere kısa süreliğine uyguladığı ağrı veren bir ısı uyaranının, öğleden önce saat 3 sıralarında en ağrılı şekilde hissedildiği ve öğleden sonra saat 3 sıralarında ise en düşük ağrıyla hissedildiği gösterilmiş. Çalışmada yer almayan ve Kingston – Queens Üniversitesinde ağrı bilimci olarak çalışan Nader Ghasemlou, “Çok heyecan verici bir gelişme” diyor. “Uzun süredir aklımızda olan sorulara cevap veren araştırmalardan biri.”
Konuyla ilgili belirsizliklerin bu kadar uzun zamandır devam etmesinin sebebi de, bir şeyin vücudun dahili saatiyle işlediğini kanıtlamanın zor olması ve meşakkatli bir çalışma tasarımı gerektirmesi. Araştırmacıların bunun için katılımcıları ritmik bir dalgalanmaya sebep olabilecek tüm çevresel veya davranışsal etmenleri ortadan kaldırabilecekleri kontrollü bir laboratuvar ortamına yerleştirmesi gerekiyor. Bu yaklaşım, her şeyin (ışıklandırma, sıcaklık, besine erişim) sabit tutulduğu ve saatin kaçı gösterdiğini bilmenin imkansız olduğu “sabit rutin protokolü” şeklinde adlandırılıyor. Katılımcıların, loş şekilde aydınlatılan bir odada en az 24 saat boyunca yarı yatar şekilde uzanması gerekiyor. Uyumalarına, ayrılmalarına veya lavaboyu kullanmak için kalkmalarına izin verilmiyor. Yiyecek ise her saat başı sadece ufak atıştırmalıklar şeklinde veriliyor. Katılımcılar, çalışmadaki takım üyeleriyle sohbet edebiliyor fakat çalışanların zamanla ilişkili herhangi bir şeyden bahsetmesi katı bir şekilde yasaklanıyor. Gronfier bu protokol altında, ortamdaki veya katılımcıların davranışındaki hiçbir şeyin artık ritmik olmadığını açıklıyor. Dolayısıyla araştırmacılar 24 saatlik ritmi bulunan biyolojik bir ölçüm belirlerlerse, bu kalıp “içeriden ve kesin olarak sirkayiden zamanlama sisteminden kaynaklanıyor.”
Gronfier’ın takımı, ağrının ritmik doğasını ortaya çıkarmak üzere bu protokole 34 saat boyunca katılmayı kabul eden 12 sağlıklı ve genç erkek bulmuş. Araştırma takımı, ön kola yerleştirilen ve denekler ağrı hissettiklerini bildirene kadar sıcaklığı yavaşça birer derece Celsius artıran bir cihaz yardımıyla deneklerin ağrı hassasiyetini her iki saatte bir test etmiş. Katılımcılar, genelde cihaz 46 derece Celsius civarına ulaşmadan önce cihazı durdurmuşlar. Katılımcılar ayrıca belirli sıcaklıklara (42, 44 ve 46 derece Celsius) ayarlanan cihazlarla da test edilmiş. Daha sonra katılımcılardan, hissettikleri ağrının derecesini görsel bir ölçekte puanlamaları istermiş.
Araştırma takımının, bu verilerdeki ritimleri aramadan önce her bir kişinin vücut saatini ölçmesi gerekmiş. Herkesin ritmi günlük bir döngüyü takip etse de, bazıları günün erken veya geç saatlerine eğilim gösteriyor. Bu durum “erkenci kuşları”, “gece kuşlarını” veya bu ikisinin arasındaki herkesi meydana getiriyor. Söz konusu ölçümü her saat başı tükürük örneklerini toplayarak gerçekleştiren araştırmacılar, sonrasında elde edilen bu bilgileri herkesin ritmini 24 saatlik tek bir saatle denkleştirmek için kullanmış. Toplanan tükürük örneklerinde ise kişinin yatağa gittiği normal süreden yaklaşık iki saat önce salgılanan melatonin hormonunun yükselişi değerlendirilmiş. Yapılan incelemeler sonucunda, açık bir ağrı döngüsü olduğu ortaya çıkmış. Bu standartlaştırılmış ölçümde hassasiyet öğleden önce 3 ve 4 arasında zirve yaparken, en düşük noktasına ise 12 saat sonra gelmiş.
Bilim insanları ayrıca söz konusu ritimlerin ağrı veren uyarana özgü olduğunu da göstermişler. Katılımcılardan, sıcaklığı tespit edene kadar ısının yavaşça yükseldiği bir görev yürütmeleri de istenmiş. Fakat ağrı içermeyen bu eşik noktalarında, insanların hissettiği ağrı yoğunluğuyla ilgili ritmik bir kalıp saptanmamış.
Stanford Üniversitesi Ağrı Hafifletici Yenilikler Laboratuvarının müdürü Beth Darnall, “Kulağa çok mantıklı gelse de, nispeten sezgiyle anlaşılamayan bir durum çünkü bu kadar belirgin olsaydı, uzun süre önce kanıtlanırdı” diyor. “Çok yeni ancak çok fazla öznel geçerliliği var.”
Katılımcıların gece uyumasına izin verilmediğinden, araştırmacılar ağrıda meydana gelen herhangi bir artışın uykusuzlukla alakalı olup olmadığını da açıklığa kavuşturabilmişler (yeni makalenin öncesindeki egemen kuram, artışın uykusuzluktan kaynaklandığı yönünde). Araştırma takımı uykusuzluğun ağrı hassasiyetinde meydana getirdiği herhangi bir artışın, uyuma baskısı arttıkça gece boyunca doğrusal ve yavaş bir şekilde güçleneceğini aktarıyor. Bu durum, sirkadiyen sistemin yön verdiği inişli çıkışlı bir kalıba ters düşüyor. Bu yüzden araştırmacılar matematiksel modellemeler kullanarak, katılımcıların ağrı algısındaki değişimlerin görünürde ne dereceye kadar yavaş bir artışla ve ne dereceye kadar ritmik bir değişimle açıklanabildiğini bulmaya çalışmışlar. Sonuçlar, sirkadiyen sistem için etkileyici bir zafer gösteriyor: Verilerin yüzde 80’si sirkadiyen kaynakla açıklanabilirken, sadece yüzde 20’si uyku kaynağıyla açıklanabilmiş.
“Bu oran bizi şaşırtmıştı” diyor Gronfier. “Aslında uykunun çok daha etkili olacağını düşünüyordum. Fakat bu durum, uykunun önemli olmadığı anlamına gelmiyor çünkü çalışmamızı çok iyi uyuyan kişiler üzerinde yürüttük.” Çalışmanın kronik olarak uyku yoksunluğu çeken veya uyku bozukluğu bulunan kişilerde tekrarlanması, uyku ihtiyacının bazı kişilerin ağrılarında çok daha büyük bir etki meydana getirdiğini gösterebilir.
Çalışmanın kadınlardan oluşan bir örnekte de tekrarlanması gerekecek. Çünkü östrojen gibi hormonların sirkadiyen ritimleri etkilediği biliniyor. Dolayısıyla araştırmacılar, aynı ağrı ritmikliği kalıbını kadınlarda görmeyebilir. Bu çalışmada yer almayan ve Surrey Üniversitesinde sirkadiyen biyoloğu olarak çalışan Debra Skene, “Erkekler ve kadınlarla ne zaman bir şey yapsak, cinsiyet farklılıkları olduğunu görüyoruz” diyor. “Ancak bana göre, bunun büyüklükle veya o eğimin ne kadar büyük olduğuyla alakası olabilir. En hassas olduğumuz zamanı değiştireceğini düşünmüyorum.”
Çalışma sadece 12 erkekten oluşan örnek boyutuyla ufak olsa da, ritmik etkilerin çok güçlü olduğu görülmüş. Bu yüzden Skene gibi araştırmacılar, araştırma takımının ağrı üzerinde gerçek bir sirkadiyen etkisi bulunduğunu ortaya çıkardığını düşünüyor. Bu etkiler artık yaşlı nüfuslarda ve farklı etnik kökenlere sahip insanlarda da incelenebilir.
Darnall, gelecekte kanser veya zona hastalığı gibi sağlık durumlarının yol açtığı ağrının sirkadiyen tabiatının incelenmesiyle birlikte, bu ağrılara müdahale etme şeklinin de değişebileceğini düşünüyor.”Sirkadiyen patoloji, öncesinde zannedilenden daha önemli bir terapi hedefi olabilir” diyor. Duvardaki saat yerine vücudun dahili saatine dayanan ağrı tedavilerinin uygulanması daha iyi olabilir. Bunlar, şimdilerde Cincinnati Çocuk Hastanesinde sirkadiyen biyoloğu olarak çalışan John Hogenesch gibi araştırmacıların hayata geçirilmesi için uğraştığı şeylerden sadece biri.
Hogenesch ve meslektaşları, 2019 yılında hastanelerde ağrı kesici ilaçlara yönelik yazılan reçetelerin sabah saatlerinde arttığını ve akşam saatlerinde azaldığını göstermişler. Diğer bir ifadeyle hastanenin de kendi 24 saatlik ritmi var. Fakat bu ritim, hastaların ihtiyaçlarını doğru şekilde yansıtmıyor. “Ağrının en sık geceleri rapor edildiğini biliyoruz ve buna rağmen ağrı, aslında sonraki güne kadar tedavi edilmiyor” diyor Hogenesch. Hekimlerin, Gronfier’ın laboratuvarınca yayımlanan yeni makaleyi okumasını ümit ediyor. Böylelikle doktorlar, ağrı keciyi gece yazmaya karar verebilir. Hogenesch ayrıca bulguların, ağrı dalgalanması konusunda daha fazla araştırma yürütülmesini teşvik etmesini umuyor.
Fakat daha fazla araştırma gelmeye başladıkça, her ağrı tipinin en yüksek noktasına gece ulaştığını göreceğimizi varsayamayız. Migren ve eklem iltihabı gibi iltihabi ağrı durumlarına sahip bazı kişiler, sabahları daha fazla ağrı yaşadıklarını aktarıyor. Dolayısıyla bu değişkenliğin, ilişkili doku ya da vücut sistemine bağlı olması da muhtemel. Ayrıca elbette farklı insan gruplarına bakıldığında, benzersiz ritimler ortaya çıkabilir.
Ağrının bu artış ve azalışına neyin sebep olduğuna gelince, bilim insanlarının hâlâ kesin bir cevabı yok. Fakat bazı ipuçları var. Vücudunuzdaki neredeyse her hücrenin, beynimizde yer alan ana saatten alınan sinyalleri dinleyen kendi moleküler saatleri var. Bu sebeple Oxford Üniversitesi sinirbilimci olarak çalışan Zameel Cader ve meslektaşları, hissettiğimiz ağrı miktarının ağrıyı tespit eden hücrelerin ritminden kaynaklanıyor olabileceği hipotezini ortaya atmış. Cader’in laboratuvarında yürütülen ve henüz basım aşamasına geçmeyen (bağımsız bilim insanlarınca incelenmeyi bekleyen) bir çalışma, bu hipotezi destekliyor; farelerde 24 saat boyunca görülen ağrı dalgalanmalarının, ağrılı bir uyaranla faaliyete geçen sinir hücrelerinde bulunan moleküler saatlere bağlı olduğu gösterilmiş. Bilim insanları farelerin çevresel sinir hücrelerindeki moleküler saatleri ortadan kaldıran bir yöntem kullandıklarında, kemirgenlerin ağrı seviyeleri gün boyunca dengeli seyretmiş.
Belki de şimdilik çıkarılması gereken en büyük fikir; ağrı gelip çattığında, sirkadiyen sistemimizin rolünün her çıkışın bir inişi olduğu anlamına geliyor olduğudur. Ağrı algılamanın bu yavaş giden lunapark treninde, ağzınıza tek bir hap bile atmadan birkaç saat sonra rahatlayabilirsiniz. Tabii sonrasında yeniden kötüleşebilir.
Yazar: Allison Whitten/Wired. Çeviren: Ozan Zaloğlu.
