Akciğer Tümörlerinin İçinde Gizlenmiş Halde Duran Küçük Bir Mide Bulundu

“Kanser hücreleri, hayatta kalmak için ne gerekiyorsa yapıyorlar.”

Araştırmacılar geçenlerde, akciğer tümörü örneklerindeki hücrelerin arasında gizlenmiş halde duran küçük bir mide, onikiparmak bağırsağı ve ince bağırsak gördüler.

Tümörlerin karman çorman oldukları bilinir; aynı tümörün bir kısmındaki hücreler, diğer kısmındaki hücrelere göre genelde farklı genler ifade ederler ve farklı boyut ile şekillere sahiplerdir. Ancak, bu keşif yine de şaşırtıcı.

Takım, bu hücrelerde NKX2-1 adı verilen bir genin kayıp olduğunu keşfetti. Bu gen, bir gen ağını açıp kapatan ana şalter görevi görüyor ve bir akciğer hücresinin güzergâhını belirliyor.

Hücreler bu gen olmadan, gelişimsel bakımdan kendilerine en yakın komşunun (mide) güzergâhını izliyorlar. Bu durum, çapraz makas arızalandığı zaman trenin raylarda atlamasına benziyor.

Developmental Cell bülteninde yayınlanan bulgular, kanser hücrelerinin şaşırtıcı esnekliğini vurguluyor.

Bu denli bir esneklik, muhtemelen tümörlerin ilaçlara karşı direnç oluşturmasını mümkün kılabilir ve başarılı kanser tedavisindeki en büyük engel olabilir.

Çalışmanın baş yazarı, Duke Tıp Okulunda hücre biyolojisi doçenti ve Duke Kanser Enstitüsü üyesi Purushothama Roa Tata şöyle söylüyor: “Kanser hücreleri, yaşamak için ne gerekiyorsa yapıyorlar.”

“Akciğer hücreleri, kemoterapi tedavisi üzerine direnç kazanmak için, bazı kilit hücre düzenleyicilerini kapatıyorlar ve diğer hücrelerin özelliklerini topluyorlar.”

Tata, iş hayatının büyük bir bölümünde, normal akciğer dokusunu oluşturan hücre türleri ve bunların, bir hasar sonrasında gerçekleşen yenilenme sırasında nasıl esneklik gösterdikleri üzerine çalışmış.

Tata, dokuların normal gelişimini ve yenilenmesini belirleyen bazı kuralların, tümör hücrelerinin karmakarışık taibatından da sorumlu olup olmadığını merak etmeye başlamış.

Bunun üzerine, tüm akciğer kanseri vakalarının yüzde 80 ila 85’inden sorumlu olan, küçük hücreli olmayan akciğer kanserine odaklanmaya karar vermiş.

Akciğer kanseri, dünya çapında kanser sebepli ölümlerin başında geliyor ve bütün kanserler arasında en düşük hayatta kalma oranlarına sahip.

Tata, 33 farklı kanser tipinden binlerce örneğin genom kesitinin çıkarıldığı, büyük bir konsorsiyum olan Kanser Genom Atlası Araştırma Ağı’ndan aldığı verileri incelemiş.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tümörlerinin büyük bir kısmında, akciğer hattını belirlediği bilinen NKX2-1 geni yoktu.

Bunun yerine pek çoğu, yemek borusu ve sindirim organlarıyla ilişkili bir miktar geni ifade ediyordu.

Tata’nın hipotezine göre akciğer tümörü hücreleri, NKX2-1 geni olmadığı zaman kendi akciğer kimliklerini kaybediyor ve diğer hücrelerin özelliklerini üstleniyorlardı.

Çünkü akciğer hücreleri ve bağırsak hücreleri, gelişim esnasında aynı ata hücrelerden türedikleri için, akciğer hücreleri yollarını kaybettiği zaman, gelişimsel bakımdan kendilerine en yakın olan kardeşlerinin güzergâhını seçiyor olabilirlerdi.

Tata ve meslektaşları, durumun böyle olup olmadığına bakmak amacıyla farklı fare örnekleri oluşturdular. İlk önce, farelerin akciğer dokusundaki NKX2-1 genini devre dışı bıraktılar.

Mikroskop altında, normalde sadece bağırsakta görülen çukur benzeri yapılar ve mideye ait dokular gibi özelliklerin bulunduğunu fark ettiler. Şaşırtıcı şekilde, bu yapılar sanki akciğerde değil de midedeymiş gibi sindirim enzimleri üretiyorlardı.

Basit bir genetik değişikliğin, akciğer hücrelerini gelişim güzergâhlarını değiştirmeye doğru yönlendirebildiğini gösteren Tata, eğer bir veya iki değişiklik daha yapılırsa, bu hücrelerin tümör oluşturup oluşturmayacağını merak etti. Bu sefer, NKX2-1’i devre dışı bırakmaya ek olarak, SOX2 veya KRAS onkogenlerini de faaliyete geçirdiler.

Takım, SOX2 mutasyonları eklenen farelerde, sanki önbağırsağa aitmiş gibi görünen tümörler oluştuğunu; KRAS mutasyonu olan farelerde ise, orta ve arka bağırsak bölümlerini andıran tümörlerin oluştuğunu keşfetti.

Tata ve meslektaşları daha sonra bu genlerin, akciğer hücrelerinin akibetini değiştirmek için yeterli mi olduğunu, yoksa bu hücrelerin doğal mikroçevrelerinden gelecek ilave sinyallere mi ihtiyaç duyduğunu öğrenmek istediler.

Bu soruyu cevaplamak için, yeni bir “mini akciğer tümoroid” sistemi (akciğer tümör dokusunun küçültülmüş çeşitleri) geliştirdiler ve genetiği değiştirmenin, akciğer hücrelerinin bu denli esneklik sergilemesi için yeterli olmadığını buldular.

“Kanser biyologları, kanser hücrelerinin kemoterapiden kaçınmak ve direnç kazanmak amacıyla şekil değiştirebildiklerinden uzun süredir şüpheleniyorlardı fakat böylesi bir esnekliğin ardında bulunan mekanizmaları bilmiyorlardı” diyor Tata.

“Artık bu tümörlerde neyle uğraştığımızı biliyoruz; bu hücrelerin gidebileceği muhtemel güzergâhları önceden düşünebilir ve onları engelleyecek tedaviler geliştirebiliriz.”

Tata gelecekte mini akciğer tümoroid sistemini kullanarak, akciğer kanseri hücrelerinde bulunan direnç mekanizmalarını daha fazla araştırmak istiyor.

Çalışmaya sermaye sağlayanlar: New York Kök Hücre Kurumu, Ulusal Sağlık Enstitüleri/Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsünün Erken Kariyer Araştırması Yeni Yetenek (P30) ödülü, Harvard Ludwig Kanser Merkezi, Massachusetts Göz ve Kulak Hastanesi, bir Harvard Kök Hücre Enstitüsü Genç Araştırmacı Bağışı, bir NIH MSTP eğitim bağışı, Tıbbi Bilim İnsanı Eğitim Programı, bir NIH/NHLBI Kariyer Gelişimi Ödülü, Whitehead Akademi Programı, Maroni Araştırma Akademi Programı ve HHMI Fakülte Akademi Programı.

Kaynak: Duke Üniversitesi

Futurity