Kanserin bu kadar zorlu olmasının sebeplerinden biri de, sinsi bir hastalık olması… Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde çalışan bilim insanları, ağır beyin kanserlerinin beynin yapısına entegre olduğunu ilk defa göstermişler.
Yüksek seviyeli gliyomlar adı verilen bu tömürler, sağlıklı sinir hücrelerinden gelen elektrik sinyallerini ele geçirerek kendilerinin büyümesini sağlıyor. Araştırmacıların yaptıkları deneylerde bu sinyallerin mevcut bir epilepsi ilacıyla kesilmesi, farelere nakledilen insan tümörlerinin büyümesini önemli oranda yavaşlatmış. Bulgular, gelecekte beyin tümörlerinin tedavisinde kullanılabilecek muhtemel yöntemlere de kapı aralıyor.
Çalışmanın kıdemli yazarı ve yardımcı sinirbilim profesörü olan Michelle Monje, “Yüksek seviyeli beyin tümörlerinin en ölümcül taraflarından biri de, kanser hücrelerinin normal beyin dokusunu dağınık biçimde işgal etmesi ve bu yüzden tümör ile sağlıklı beyin dokusunun birbirine geçmesi” diyor. Yapılan yeni keşif, beyin tümörlerinin neden bu kadar inatçı olduğunu açıklamaya yardımcı olabilir. “Bunlar çok sinsi bir tümör grubu. Aslında kendilerini beyne bağlıyorlar.”
Monje, keşfin “sarsıcı” olduğunu belirtiyor. Yine de bu bilginin, beyin kanseri hastalarına yönelik taşıdığı anlam konusunda iyimser olduğunu söylüyor. Epilepsi gibi elektrik sinyali bozukluklarının tedavisinde, halihazırda birkaç ilacın mevcut olduğunu ve bu ilaçların, gliyomlar için de faydalı olabileceğini aktarıyor. “Bu keşifte ciddi bir iyimserlik var” diyor. “Hastalığın bu yönünü hiç bilmiyorduk. Şimdiyse, araştırma yapacağımız yepyeni bir alan var. Mevcut tedavi yaklaşımlarını tamamlayabilecek bir alan…”
Tümörler nasıl büyüyor
Çalışmada keşfedilenlere göre yüksek seviyeli gliyomlar, kanserli dokuya elektrik sinyalleri ileten sağlıklı sinirler ile sinaps oluşturuyor. Bu tümörler aynı zamanda, boşluk kavşakları olarak bilinen hücreden hücreye elektrik bağlantıları da içeriyorlar. Bu iki tip bağlantı, sağlıklı hücrelerden gelen elektrik sinyallerinin tümörlere iletilmesini ve tümör hücrelerinde artırılmasını mümkün kılıyor.
Yüksek seviyeli gliyomlar, yetişkinlerde görülen ve %5 ölçüsünde beş yıllık bir hayatta kalma oranına sahip beyin tümörü olan gliyoblastom; çocuklarda görülen ve %1’in altında beş yıllık bir hayatta kalma oranına sahip beyin tümörü olan dağınık içsel pontin gliyom ve çocuklarda görülen gliyoblastom ile omurilik ve talamusta ortaya çıkan dağınık orta hat gliyomlarını barındırıyor.
Bilim insanları, bunların nasıl işlediğini öğrenmek için ilk önce yeni teşhis konan beyin kanseri hastalarından biyopsiyle alınan binlerce tekil kanser hücresinin gen ifadesini çözümlemişler. Bu kanser hücreleri, sinaps oluşumuyla ilişkili genlerin ifadesini kuvvetli biçimde artırmış. Monje’nin takımının 2015 ve 2017 yıllarında yayımladığı çalışmalarda, yüksek seviyeli gliyomların büyümek amacıyla normal beyin faaliyetleri kullandığı gösterilmiş.
Araştırmacılar daha sonra, hücre anatomisinin ufak detaylarını ortaya çıkarabilen bir cihaz olan elektron mikroskobu kullanarak; sinirler ile gliyom hücreleri arasında sinaps benzeri yapılar bulunduğunu göstermişler. Araştırmacılar bu sinapsların, aslında sağlıklı sinirleri habis gliyom hücrelerine bağladığını doğrulamak üzere; beyinlerine insan gliyomları nakledilen hücrelere sahip fareler üzerinde çalışmışlar. Bu gliyom tümörleri yerleştikten sonra araştırmacılar, sinapsların habis hücrelere gittiğini doğrulamak üzere, kanser hücrelerinin ifade ettiği flüorışımalı işaretlere bağlanan antikorlar kullanmışlar. “Sinirden gliyoma giden çok net sinaps yapıları gördük” diyor Monje.
İnsan gliyomlarına sahip farelerden alınan beyin dokusunu kullanan araştırmacılar, tümörlere giden ve tümörlerden geçen elektrik sinyallerini ölçmüşler. Bunun sonucunda iki tip elektrik sinyali belirlemişler: Birinci tip sinyalin; dört ila beş milisaniye süren ve sağlıklı bir nörondan çıkıp, sinaptik bir kavşak üzerinden nörotransmiter moleküller aracılığıyla bir kanser hücresine giden kısa sinyaller olduğu görülmüş. İkinci tip sinyal ise; bir ila iki saniye süren ve tümör hücrelerinin zarlarında potasyum iyon akışıyla yayılan elektrik akımının yansıttığı uzatmalı sinyaller olmuş. Sinirlerden gelen sinyallerin sebep olduğu bu potasyum akışları, kanser hücrelerini elektriksel yönden eşlenmiş bir ağda birbirine bağlayan boşluk kavşaklarıyla artırılmış.
Bilim insanları, boşluk kavşaklarıyla bağlanan hücreleri göstermek amacıyla boya kullanılan deneyler de yürütmüşler ve tümör hücreleri arasında bu kavşak tipinin mevcut olup, bunların elektriksel yönden eşlenmesine aracılık ettiğini doğrulamak amacıyla boşluk kavşaklarını önleyen ilaçlar kullanmışlar. Kalsiyum seviyelerindeki değişimlerin ölçüldüğü ilave deneylerde, bu tömür hücrelerinin elektriksel yönden boşluk kavşakları yoluyla eşlendiği doğrulanmış.
Baş yazar Venkatesh, “Canlı kalsiyum görüntülemesi, bu kanserin elektriksel açıdan faal bir doku olduğunu açık bir şekilde gösterdi” diyor. “Kanser dokusunda bunu görmek ürkütücüydü.”
Araştırmacılar, gliyom hücrelerinin yaklaşık %5 ila 10’una sinaptik sinyallerin geldiğini ve bunların yaklaşık %40’ının ise; boşluk kavşağı bağlantılarıyla artırılan uzun potasyum akışları sergilediğini ve bütün tümör hücrelerinin yarısının, sağlıklı sinirlerden gelen sinyallere bir çeşit elektriksel tepki verdiğini göstermişler.
Olası ilaç tedavileri
Araştırmacılar, gliyoblastom tümörlerinin alınması amacıyla beyinlerindeki elektriksel faaliyetler ameliyat öncesinde ölçülen insanlarda ve insan gliyomlarına sahip farelerde, tümörlerin yakınındaki sağlıklı nöronların hiper uyarılabilir durumda olduklarını görmüşler. Bulgular, insan gliyom hastalarının neden nöbetlere eğilimli olduğunu açıklamaya yardımcı olabilir.
İnsan gliyomlarının nakledildiği farelerdeki kanser hücrelerinin lazer ışığıyla faaliyete geçirildiği optogenetik yöntemler kullanan araştırmacılar, tümörlere giden elektrik sinyallerinin artırılmasının tümörlerin daha fazla büyümesine sebep olduğunu göstermişler. Gliyom hücreleri elektrik sinyallerinin aktarımını engelleyen bir gen ifade ettiğindeyse, bu tümörlerin çoğalması büyük oranda engellenmiş.
Araştırmaya göre elektrik akımlarını engelleyen mevcut ilaçlar, yüksek seviyeli gliyomların büyümesini de azaltmış. Perampanel adı verilen ve bir sinapsın alıcı ucundaki nörotransmiter almaçların faaliyetini engelleyen bir nöbet ilacı, farelere nakledilen pediyatrik gliyomların çoğalmasını %50 oranında azaltmış. Boşluk kavşaklarının faaliyetini engelleyen bir ilaç olan meclofenamate ise, tümörlerin çoğalmasında benzer bir azalma meydana getirmiş.
Monje’nin takımı, tümörlerdeki elektrik sinyallerini engellemenin yüksek seviyeli gliyomları olan insanlarda faydalı olup olmadığını araştırmaya devam etmeyi planlıyor. “Bu gerçekten umut verici bir istikamet. Bir klinik tedavi uzmanı olarak, bu beni çok heyecanlandırıyor” diyor.
Yazar: Erin Digitale/Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi. Çeviren: Ozan Zaloğlu.
