Kanser Genleri, Kromozomlarımızın Dışında Bulunabiliyor

Bu, en sinsinin hayatta kalışı.

Birçok tümör tipi, en iyi tedavilerimizden sıyrılmak için sonunda bir yetenek geliştiriyor. Fakat şimdi araştırmacılar, neden bazı kanser türlerinin bu kabiliyete sahip olduklarını çözdüler; bunlar kendi genlerinin kopyalarını bizim kromozomlarımızdan uzakta saklıyorlar ve bundan sonra kurallara göre oynamak zorunda olmuyorlar.

Hücrelerimizin büyük bölümünün gen şifreleyici DNA‘ları, kromozomlar adı verilen süper uzun moleküller şeklinde sıkı şekilde sarınmış halde bulunur. Bizde onlardan 46 tane vardır ve bunlar 23 çift olarak tarif edilir. Tipik olarak, hücrelerimiz çoğaldıkça kopyalanır ve eşit şekilde dağıtılırlar.

Mitokondri adı verilen hücresel organellerin içinde de DNA’nın bazı dairesel bölümleri bulunur. Bunlar da epey eşit şekilde paylaştırılır.

Ender rastlanan durumlarda, kromozom dışı DNA (ecDNA), hücre boyunca yüzer halde de bulunabilir. Genelde kısa olsa da, bu dairesel nükleik asit bölümleri boyut olarak 20.000 bazdan fazla olabilir ve genelde bir kromozomdan kopyalanan tekrarlı dizilimler içerirler.

Yaptıkları şey kesin olarak bilinmemektedir, ancak tahminlerin çoğu, genetik kütüphanenin geri kalanını bir şekilde istikrarlı tutmaya yardımcı olduğu üzerine odaklanmaktadır.

ecDNA, 1960’lardan beri belirli kanser dokusu türlerinde tespit edilse de, onu detaylı şekilde inceleyen araçlar, yakın zamana kadar yaygınlığını anlayacak kadar keskin değillerdi.

2014 yılında, Ludwig Kanser Araştırma Enstitüsü’nden araştırmacı Paul Mischel, gliyoblastom adı verilen bir tür tümör türünün belirli ilaçlara karşı direnç oluşturmasında, ecDNA’nın kilit bir role sahip olduğunu buldu.

Genelde araştırmacılar kanser dirençleri üzerinde çalışmak istediklerinde, kansere sebep olan genin nasıl çalıştığını bilmek isterler. Genin konumu o kadar önemli olmamıştı.

Mischel’in yaptığı araştırma, genin bulunduğu ‘yerin’, yaptığı ‘şeyi’ bilmek kadar önemli olabileceğini öne sürdü.

Mischel şöyle söylüyor: “2014 yılında yayınlanan gözlemleri yaptıktan sonra, ecDNA’nın, düşündüğümüzden çok daha yaygın ve önemli olduğu aklımıza geldi.”

Mischel’ın takımı, yaptıkları en son araştırmada, hastalardan alınan 117 tümör hücresi dizisinden birkaç bin hücreyi, diğer gönüllülerden alınan ve kanserli olmayan sekiz örneği, ve kanserli olmayan 10 mevcut hücre dizisini çözümlediler.

Mischel ve takımı, tipik olarak hücre genetiği, genom ve biyobilişim alanlarında kullanılan bir miktar klinik aracı ve modelleme aracını kullanarak, çözümledikleri tümör hücresi dizilerinin yüzde 40 ile 90’ı arasında ecDNA bulunduğunu keşfetti.

Merak uyandırıcı bir şekilde, kanserli olmayan hücrelerde hiç ecDNA tespit edilmedi.

Sıradaki adım, serbest şekilde yüzen bu DNA halkalarında neyin olduğunu bulmaktı.

Araştırmacılar, tümör hücrelerinin genomlarını dizerek ve yerinde flor melezleştirme adı verilen moleküler bir araştırma aracını uygulayarak, tipik olarak bu tümör tipleriyle ilişkilendirilen genlerin, ecDNA üzerinde kodlanmış olduğunu buldular.

Mutasyon geçirme ve bir kanserin oluşumuna katkıda bulunma ihtimali olan genler, onkojenler olarak bilinir.

ecDNA, kromozom DNA’sı ve mitokondri DNA’sından farklı olarak, ana hücre çoğalırken, olağan dağılım kuralları ile oynamaz. Ana hücreler ya bunların bir grubunu toplar, az bir kısmını paylaşır, ya da bunları neredeyse hiç miras almaz.

ecDNA’nın, kanser hücrelerinin çoğalması üzerinde yayılma gösterebileceği şekilleri canlandırmak için bir bilgisayar modeli kullanıldı. Tümör, onkojenlerini eşit olmayan bir şekilde dağıtarak, farklı hücre türlerinden oluşan karmaşık bir yapı haline geldi.

Çeşitlilik yalnızca hayatın tuzu biberi değil, kanserin de zırhı olduğundan, bu durum, bu kanserlerin, genlerin kromozomlarda olağan şekilde dağılım göstermesi sebebiyle uygulunan sınırlamaların etrafından dolaşmak için bir yol bulmuş olduğunu öne sürüyor.

Uygun gen bileşimlerine sahip hücrelerin, kemoterapide hızlı büyüyen tümörleri yıkmak için kullanılan toksin engeline karşı dirençli olmaları daha muhtemel. Bütün hücrelerin aynı gen bileşimlerine sahip olması, hepsi de aynı rakamlara sahip olan yüz tane piyango bileti almaya benziyor.

Diğer bir deyişle, çoğu hücre ölürken, ‘şanslı rakamlara’ sahip olan az miktardaki hücre, yeniden çoğalmak üzere hayatta kalabiliyor.

Mischel, The Scientist‘a şöyle açıklıyor: “Eğer ecDNA üzerinde bir onkojen varsa, bunun çok daha hızlı bir şekilde yüksek seviyelere ulaşabileceğini ve bu yüksek seviyelerin, sadece kromozomda bulundukları zamandan çok daha uzun süre devam edebileceğini bulduk.”

Direnç ile ilişkilendirilmiş onkojenler üzerinde çalışan çoğu araştırmacı, ecDNA’da gizlenen dizileri algılayamacaktır.

Bu gizlenen DNA döngülerinin, bir kanserin evriminde oynadıkları rolü bilmek, etkili tanısal ve işaretsel araçlar oluşturma konusunda bize daha iyi yollar sağlayabilir.

Mischel ve takımı için sıradaki adım, tümörlerin kendi ecDNA kopyalarını oluşturmak ve sürdürmek için kullandığı işleyişleri belirlemek olacak. Doğru ilaçlar ile birlikte, bu kanserleri en azından adil bir şekilde savaşmaya zorlayabiliriz.

Araştırma, Nature bülteninde yayınlandı.