Kanser konusunda yaştan daha fazla tehlike oluşturan bir etmen yok. Bütün kanserlerde, hastaların teşhis zamanındaki ortalama yaşı 66. O zaman geldiğinde, yıllarca gizli şekilde büyüyen tümör doruk noktasına ulaşmış oluyor.
Önemli bir sorunun, ‘Bir kanser ilk ne zaman ortaya çıkıyor?’ sorusunun cevabı da şimdiye kadar bulunamamış.
Harvard Tıp Fakültesi ve Dana-Farber Kanser Enstitüsü’nde çalışan araştırmacıların yürüttüğü yeni bir çalışmaya göre kansere sebep olan esas mutasyon, en azından bazı vakalarda 40 yıl kadar önce ortaya çıkmış olabiliyor.
Nadir görülen bir kan kanserine sahip iki bireydeki kanser hücrelerinin soy geçmişini yeniden oluşturan araştırma takımı, hastalığa sebep olan bu genetik mutasyonun ilk ne zaman ortaya çıktığını hesaplamış. 63 yaşındaki bir hastada 19 yaş civarı ortaya çıkan mutasyon, 34 yaşındaki bir hastada ise 9 yaş civarında ortaya çıkmış.
Birkaç saat önce Cell Stem Cell bülteninde yayımlanan bulgular, kanserin kendini bariz bir hastalık şeklinde belli etmeden önce çok uzun bir dönem boyunca yavaş biçimde geliştiğini gösteren kanıtlara yenilerini ekliyor. Araştırmanın sonuçları ayrıca erken tespit, önleme veya müdahale için geliştirilecek yeni yaklaşımlar için fikir sağlıyor.
Harvard Tıp Fakültesi’nde sistemler biyolojisi yardımcı profesörü ve çalışmanın eş yazarı olan Sahand Hürmüz, “Her iki hastanın da, sanki ortaya çıkması onlarca yıl süren bir çocukluk hastalığı var gibiydi” diyor. “Son derece şaşırtıcı”
“Yaptığımız çalışma, bizi kanserin nerede başladığını ve sağlıklı olmanın nerede son bulduğunu sorgulamaya itiyor” diyor Hürmüz. “Bu hastalığın, belli sınırları olmayan bir süreklilik olduğu giderek daha fazla açığa çıkıyor ve bu durum, başka bir soruyu akla getiriyor: Kanseri ne zaman aramamız gerekiyor?”
Hürmüz ve meslektaşları yeni çalışmalarında, kan hücrelerinin anormal derecede fazla üretilmesine yol açan nadir bir kan kanseri çeşidine; myeloproliferatif neoplazmalara (MPN) odaklanmışlar. MPN’lerin büyük çoğunluğu, JAK2 genindeki belli bir mutasyonla ilişkilendiriliyor. Söz konusu mutasyon, vücudun kan hücresi üretim fabrikası olan kemik iliğinin kök hücrelerinde meydana geldiğinde, JAK2’yi hatalı şekilde etkinleştirebiliyor ve aşırı üretimi tetikliyor.
Araştırma takımı, bireylerde görülen kanserin kökenlerini belirlemek üzere JAK2 mutasyonunun yön verdiği iki MPN’li hastadan kemik iliği kök hücresi toplamış. Araştırmacılar hastaların her birinden, normal kök hücrelerin yanısıra bu mutasyonu da barındıran bir dizi kök hücresi izole etmiş ve sonrasında her bir tekil hücrenin bütün genomunu dizilemişler.
Hücrelerin genomlarında, zamanla ve şans eseri rastgele somatik mutasyonlar oluşmuş. Kalıtılmayan ve kendiliğinden meydana gelen bu değişimler, büyük oranda zararsız nitelikte. Yakın zaman önce aynı ana hücreden bölünen iki hücrede, çok benzer somatik mutasyon izleri bulunuyor. Fakat ataları pek çok nesil önce ortak olan iki uzak akraba hücrenin ortak mutasyonları daha düşük oluyor çünkü bu hücrelerde mutasyonlar, zamanla ayrı ayrı birikiyor.
Köken hücre
Bu parmak izlerini araştıran Hürmüz ve meslektaşları, hastaların kök hücreleri için hücreler arasındaki ilişkiler ve ortak ataların haritasını çıkaran filogenetik bir ağaç meydana getirmişler. Bu süreç, örneğin şempanzeler ile insanlar arasındaki ilişkiler üzerine yapılan çalışmalara benziyor.
“Bu kanser hücrelerinin, ilk mutasyonun meydana geldiği ortak ata olan köken hücreye kadar uzanan evrimsel tarihini yeniden oluşturabiliyoruz” diyor Hürmüz.
Mutasyonların birikme hızına yönelik yapılan hesaplamaları da buna dahil eden araşıtrma takımı, JAK2 mutasyonunun ilk ne zaman meydana geldiğini tahmin etmeyi başarmış. Araştırmacılar, MPN teşhisi ilk kez 63 yaşında konulan hastada mutasyonun 44 yıl önce; 19 yaş civarında ortaya çıktığını bulmuşlar. 34 yaşında teşhis konan hastada ise 9 yaşında ortaya çıkmış.
Araştırmacılar hücreler arasındaki ilişkilere bakarak, zamanla bu mutasyonu taşıyan hücre sayısını da tahmin edebilmişler ve bu sayede, hastalığın ilerleyiş geçmişini yeniden oluşturma fırsatı bulmuşlar.
“Başlangıçta, mutasyon barındıran bir hücre varmış. Sonraki 10 yılda, sadece 100 civarı kanser hücresi olmuş” diyor Hürmüz. “Fakat bu sayı, zamanla üstel şekilde artıyor ve binlerce oluyor. Kanserin çok uzun zaman sonra bariz bir hastalık haline geldiğini düşünüyorduk fakat daha önce kimse bunu bu kadar açık şekilde göstermemişti.”
Araştırma takımının keşfettiğine göre bu JAK2 mutasyonu, kanser hücrelerine belli bir uyumluluk avantajı bahşediyor ve böylelikle kanser hücrelerinin, normal kemik iliği kök hücrelerine uzun dönemde üstünlük sağlamasına yardımcı oluyor. Bu seçici avantajın boyutu, bazı bireylerde hastalığın daha hızlı ilerlemesinin muhtemel bir açıklaması olabilir (34 yaşında MPN teşhisi konan hasta gibi).
Araştırma takımı yaptığı ilave deneylerde, yedi farklı MPN hastasından alınan binlerce kemik iliği kök hücresinde tek hücreli gen ifadesi analizleri yürütmüş. Yapılan bu analizler ise JAK2 mutasyonunun, kök hücreleri tercihen belli tip kan hücreleri üretmeye itebildiğini ortaya çıkarmış. Elde edilen bu bilgiler, bilim insanlarının çeşitli MPN tipleri arasındaki farkları daha iyi anlamasına yardımcı olabilir.
Yazarlara göre çalışmanın sonuçları hep birlikte değerlendirildiğinde, kansere sebep olan ve şimdilik belirlemenin zor olduğu nadir mutasyonların mevcudiyetini belirlemeyi sağlayan teknolojiler gibi yeni teşhis araçlarına ilham sağlayabilecek fikirler veriyor.
“Bence en heyecan verici olanı, bu kanserleri hangi noktada tespit edebileceğimizi düşünmemiz” diyor Hürmüz. “Eğer hastalar mutasyon ilk geliştikten 40 yıl sonra kliniğe geliyorsa, bunu daha erken yakalayabilir miydik? Ayrıca kanserin gelişimini, hasta daha farkına varmadan önce önleyebilir miydik? Nihai hayalimiz bu olurdu.”
Araştırmacılar şimdi kanserlerin geçmişine yönelik çalışma yaklaşımlarını daha da saflaştırıyor ve gelecekte verilecek klinik kararlara yardımcı olmayı hedefliyorlar.
Bilim insanlarının yaklaşımı diğer kanser tiplerine genellenebilse de, Hürmüz MPN’nin çok yavaş büyüyen bir kök hücre tipinde tek bir mutasyonla ilerlediğini belirtiyor. Diğer kanserler birden fazla mutasyonla veya daha hızlı büyüyen hücre tiplerinde ilerleyebilir. Kanserler arasındaki evrimsel geçmiş farklılıklarının daha iyi anlaşılması için daha fazla çalışmanın yapılması gerekiyor.
Takım şimdilerde erken tespit teknolojileri geliştirmeye, daha fazla miktarda kanser hücresinin geçmişini ortaya çıkarmaya ve neden bazı hastalardaki mutasyonların ilerleyip tam gelişmiş kansere dönüşürken, diğerlerinde hiç böyle olmadığını araştırmaya çalışıyor.
“Kansere sebep olan mutasyonları erken tespit edebilsek bile, hastalığın kimlerde gelişebileceğini ve kimlerde gelişmeyeceğini tahmin etmek zor” diyor Hürmüz. “Geçmişe bakmak, gelecek hakkında fikir verebilir. Bizim yürüttüklerimiz gibi tarihsel analizlerin, nasıl teşhis ve müdahale edebileceğimiz konusunda yeni fikirler sağladığını düşünüyorum.”
Çalışmaya katkıda bulunanlar arasında Brigham & Kadın Hastanesi, Boston Çocuk Hastanesi, Massachusetts Genel Hastanesi ve Avrupa Biyoenformatik Enstitüsü’nde çalışan bilim insanları ile hekimler yer alıyor.
Yazar: Kevin Jiang/Harvard Üniversitesi Tıp Fakültesi. Çeviren: Ozan Zaloğlu.
