Bir şeyi anlamadan onu düzeltemezsiniz.
Lityumun ABD’deki hastaları tedavi etmek için ilk onaylanışından neredeyse 50 yıl sonra, bilim insanları nihayet onun bipolar bozukluk belirtilerini tedavi etmedeki etkisinin ardında yer alan moleküler işleyişi belirlediler.
Bu büyük bir olay çünkü daha güvenli ve daha etkili bipolar ilaç tedavileri arayışındaki en büyük engellerden birisi, halihazırda sahip olduğumuz tedavileri anlamamak olmuştu.
Sanford Burnham Prebys Tıbbi Keşif Enstitüsü’nden baş araştırmacı Evan Snyder, “Bir tedaviyi daha iyi yapmanın tek yolu, ilk önce onun nasıl çalıştığını anlamaktır,” diyor.
Bipolar bozukluk, sadece ABD’de yaklaşık 5.7 milyon yetişkini etkiliyor ve dünyada önde gelen altıncı yetersizlik sebebi. İnsanı alıkoyan durum, duygusal çıkışlar (mani) ve tahrip edici düşüşler (bunalım) arasında aşırı ruh hali değişimlerine sebep oluyor ve bu durum kişilerin normal hayat yaşamasını engelleyebiliyor.
Ayrıca, mevcut tedavilerin nispeten ilkel ve güvenilmez olması işleri daha kötü hale getiriyor.
Lityum hastaların sadece yaklaşık üçte birinde işe yarıyor. Fakat ilaç işe yarasa bile, içlerinde mide bulantısı, kas titremesi, duygusal hissizlik, kilo alımı ve doğum kusurları gibi pek çok yan etkiyle birlikte geliyor.
Uzun bir deneme yanılma sürecinden sonra, cevap vermeyen hastaların üçte ikisi antipsikotikler, antidepresanlar ve hatta elektrik şoku tedavisi gibi diğer seçenekleri aramaya bırakılıyor.
İyi haber ise, eğer bu araştırma doğrulanır ve nihayet lityumun moleküler hedefini bilirsek, araştırmacıların aynı şeyi yapan daha yumuşak ve daha etkili ilaçları elemeye başlayabilecek olmaları.
Bu ayrıca, durumu test etmek ve ilaca kimin cevap vereceğini tahmin etmek bakımından daha iyi ve yeni yöntemlerin kapısını aralıyor.
Snyder’in açıkladığı üzere:
“Lityum nesiller boyunca bipolar bozukluğu tedavi etmede kullanılıyordu fakat şimdiye kadar terapinin belli bir hasta için neden işe yaradığı veya yaramadığı konusundaki bilgi eksikliğimiz, gereksiz dozlamaya yol açıyor ve etkili bir tedavi bulmayı geciktiriyordu. Dahası, bunun yan etkileri pek çok hasta için tahammül edilemez olduğundan, ilacın kullanımını kısıtlıyor ve en az tehlikeye sahip daha hedefli ilaçlar konusunda acil bir ihtiyaç oluşturuyordu.
Önemli bir biçimde, bulgularımız güvenli ve etkili olan yeni ilaçları bulmak için açık bir yol sunuyor. Bu durum yine aynı derecede önemli olarak, bunlar gibi psikiyatrik sorunlara hangi tür mekanizmaların sebep olduğuna dair fikir edinmemize yardımcı oldu. “
Araştırmacılar, lityumun beyni nasıl etkilediğini çözmek için insan tesirli pluripotent kök hücreleri (hiPS) kullanarak onun tepki verdiği güzergâhı haritaladılar. Bu hücreler, lityuma tepki veren ve vermeyen bipolar hastalardan alınan ve daha sonra kök hücreleri gibi davranmaları için yeniden programlanan sıradan hücrelerdi.
Araştırmacılar, CRMP2 adı verilen bir proteinin, bipolar hastaların hücrelerinde pasif olduğunu buldular; bu protein, sinir hücresi iletişimiyle bağlantılı.
Fakat lityuma tepki veren hastalardan üretilen hiPS hücrelerine lityum eklendiği zaman bu durum düzeldi ve CRMP2 faaliyeti normale döndü.
Bu durum, bipolar bozukluğun ardındaki işleyişin daha önce pek araştırmacının sandığı gibi her zaman genetik olmayabileceğini, bunun yerine CRMP2 proteininin hücrede nasıl düzenlendiğiyle ilgili bir konu olabileceğini öne sürüyor.
Bu iyi bir haber çünkü doğru ilaç tedavisi ile sorunu çözmenin mümkün olabileceğini gösteriyor.
“Lityum tepkisi üzerinde çalışmanın, bu karmaşık bozukluğun moleküler güzergâhını aydınlatan bir ‘moleküler konserve açacağı’ şeklinde kullanılabileceğini fark ettik. Bu bozukluğun sebebinin bir gendeki kusur değil, bir gen ürününün çevirme sonrası düzenlemesi (fosforilasyon) olduğu ortaya çıktı; bu olayda, sinirsel ağları düzenleyen hücrelerarası bir protein olan CRMP2 söz konusuydu,” diyor Snyder.
“Bu ‘konserve açacağı’ yaklaşımı, yani tam olarak neden öyle olduğunu bilmeden faydalı bir etkisi olduğu bilinen ilacı kullanmak, bipolar bozukluğun altında yatan sebebi incelememize ve anlamamıza olanak sağladı.”
Takım, bipolar bozukluğu bulunan ölü hastalardan aldıkları beyin örneklerini kullanarak bulgularını doğruladı ve bu kişilerin ayrıca normalden daha az faal CRMP2 bulunduran nöronlara sahip olduklarını gösterdi. Bunun yanında, aynı işleyişin hayvan örneklerinde ve laboratuvar ortamında yetiştirilmiş canlı nöronlarda da çalıştığını gösterdiler. Hedefin yukarı ve aşağı yöndeki etkilerini haritalandırarak, “lityum tepki yolu” olarak adlandırdıkları bir harita oluşturdular.
Şimdilik elimizdeki tek çalışma bu. Ders kitaplarını yeniden yazmadan önce, moleküler güzergâhın bağımsız takımlar tarafından doğrulanması gerekiyor. Bu karmaşık durumun altında yatan pek çok sebebin olması da muhtemel, bu yüzden sadece bu işleyişin her bipolar vakasına cevap olması muhtemel değil.
Fakat zihinsel sağlık sorunlarıyla yaşayan dünya çapındaki milyonlarca insana daha iyi göz kulak olmamıza yardımcı olabilecek herhangi bir bilgi, doğru yönde atılmış büyük bir adımdır.
Takımın sıradaki hamlesi, mevcut ilaçları elemeden geçirerek, aynı güzergâhı etkileyen fakat daha az yan etkiye sahip olan veya lityumdan daha başarılı olan moleküller bulup bulamayacaklarını görmek olacak.
Snyder yukarıdaki videoda, eğer halihazırda kullanılmakta olan bir ilaç adayı belirlemede başarılı olurlarsa, bir veya iki yıl içinde bunu klinik deneylere sokabileceklerini açıklıyor.
Araştırma, Proceedings of the National Academy of Sciences bülteninde yayınlandı.
ScienceAlert
